Behandeling en vaccinatie: een Europees succesverhaal over COVID-19

De focus ligt met name op geneesmiddelen die al zijn goedgekeurd voor een andere ziekte of in ieder geval in ontwikkeling zijn. Het herbestemmen ervan kan sneller slagen dan een eenvoudige nieuwe ontwikkeling.

Een aantal bestaande medicijnen wordt momenteel getest op hun geschiktheid voor coronaziekte Covid-19. Ze behoren meestal tot een van de volgende drie groepen:

Er zijn echter nog projecten voor nieuwe geneesmiddelenontwikkelingen.

Snel duidelijkheid krijgen over de geschiktheid van de medicatie

Bij een aantal onderzoeken waarin dergelijke medicatie in China en elders op geschiktheid werd en wordt getest, waren slechts enkele tientallen patiënten betrokken; en er is vaak geen directe vergelijking met patiënten die alleen medische basisbehandeling krijgen zonder aanvullende medicatie. Dergelijke onderzoeken kunnen snel worden opgezet, maar de resultaten zijn vaak dubbelzinnig. Er zijn ook veel Covid-19-patiënten in klinieken internationaal, maar niet zo veel dat het kan worden gebruikt om alle geneesmiddelen die momenteel worden voorgesteld uitgebreid te testen.

Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) heeft daarom een ​​beroep gedaan op bedrijven en onderzoeksinstellingen om zoveel mogelijk multinationale, meerarmige, gecontroleerde en gerandomiseerde patiëntenstudies voor hun geneesmiddelen te organiseren:

Dergelijke onderzoeken zouden volgens de EMA eerder leiden tot duidelijke resultaten over de geschiktheid van geneesmiddelen in vergelijking met kleine onderzoeken, waardoor dan ook de geneesmiddelen tegen Covid-19 zouden kunnen worden goedgekeurd.

De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) kondigde onlangs een dergelijk onderzoek aan: dit onderzoek, genaamd SOLIDARITY, is bedoeld om vier behandelingen met geneesmiddelen die in aanmerking komen voor een functionele verandering met elkaar en met de pure basisbehandeling te vergelijken. De studie zal daarom de volgende 'studiearmen' (= soorten behandeling) hebben waaraan naar verwachting enkele duizenden patiënten zullen deelnemen - willekeurig verdeeld:

Medische instellingen uit Argentinië, Iran en Zuid-Afrika zullen deelnemen aan het onderzoek. Een monitoringcommissie zal regelmatig tussentijdse resultaten van de studie bekijken en de studiearmen beëindigen waarin de patiënten niet beter (of zelfs slechter) zijn dan in de controlegroep. Het is ook mogelijk om meer armen aan het onderzoek toe te voegen, waarin vervolgens andere aanvullende behandelingen worden uitgeprobeerd.

Tegelijkertijd startte de DISCOVERY-studie in Europa en het VK met een zeer vergelijkbare structuur, gecoördineerd door de Franse onderzoeksorganisatie INSERM. 3,200 patiënten uit Duitsland, België, Frankrijk, Luxemburg, Nederland, Spanje, Zweden en het VK zullen deelnemen. In plaats van chloroquine moet het vergelijkbare malariamedicijn hydroxychloroquine worden gebruikt.

remdesivir is oorspronkelijk ontwikkeld door Gilead Sciences tegen ebola-infecties (waartegen het niet is bewezen), maar in het laboratorium is aangetoond dat het effectief is tegen MERS-virussen. Het medicijn met dit actieve ingrediënt wordt nu in verschillende onderzoeken getest tegen SARS-CoV-2.

CytoDyn is testen of zijn antilichaamgeneesmiddel Leronlimab is effectief tegen het coronavirus. Het is al lange tijd ontwikkeld tegen hiv en triple-negatieve borstkanker, waarvoor het al in studies is getest. Een fase II-studie voor Covid-19 is momenteel in behandeling.

AbbVie heeft nog een hiv-medicijn met de combinatie van van actieve ingrediënten lopinavir / ritonavirbeschikbaar gesteld voor testen als een Covid-19-therapeuticum. Er zijn onderzoeken met patiënten gaande, waaronder een onderzoek waarbij ook patiënten betrokken zijn inhaleer Novaferon oppompen van Peking Genova Biotech . Dit alfa-interferon is in China goedgekeurd voor de behandeling van hepatitis B. Het medicijn wordt nu in grote onderzoeken wereldwijd getest.

Het bedrijf Ascletis Pharma combineert ritonavir in plaats daarvan met een in China goedgekeurd medicijn voor hepatitis C met het actieve ingrediënt danoprevir . Er zijn onderzoeken gaande.

In China, het bedrijf Zhejiang Hisun farmaceutisch Klinische onderzoeken naar therapie met Covid-19 met een antiviraal geneesmiddel dat het actieve ingrediënt bevat favilavir goedgekeurd. Tot nu toe is favilavir alleen goedgekeurd voor grieptherapie (in Japan en China).

Ook eigenlijk tegen griep is in ontwikkeling ATR-002 , een kinaseremmer van het bedrijf Atriva Therapeutics in Tübingen. Het bedrijf onderzoekt nu of het actieve ingrediënt ook de proliferatie van SARS-CoV-2 kan remmen.

APEIRON Biologics (Wenen) en de University of British Columbia willen het medicijn APN01test dat is voortgekomen uit SARS-onderzoek en al is getest in patiëntenonderzoeken tegen andere longziekten. Het blokkeert een molecuul op het oppervlak van de longcellen dat de virussen gebruiken als doelwit om de cellen binnen te dringen.

Chloroquine is eigenlijk bekend geworden als actief ingrediënt in malariamedicijnen, maar is de laatste jaren maar heel weinig voorgeschreven. Het is nu echter bekend dat het actieve ingrediënt ook antiviraal kan worden gebruikt. Na positieve laboratoriumtesten tegen SARS-CoV-2. Chinese onderzoekers kregen ondertussen ook het nieuws dat chloroquine in een klinische studie effectief is gebleken. Het Bayer-bedrijf startte vervolgens de productie van zijn oorspronkelijke bereiding met chloroquine opnieuw. Studies over

malariamedicijnen met hetzelfde actieve ingrediënt hydroxychloroquine worden momenteel ook onderzocht. Het bedrijf Novartis heeft ermee ingestemd om deze inspanningen te ondersteunen en in geval van positieve beslissingen van de regelgevende autoriteiten eind mei tot 130 miljoen doseringseenheden daarvan te verstrekken voor de behandeling van mensen wereldwijd. Ook stelt Sanofi een malariamedicijn ter beschikking van dit medicijn.

Uit het vorige toepassingsgebied, Camostaat Mesilat is eigenlijk geen antiviraal middel - een medicijn ermee is in Japan goedgekeurd voor ontsteking van de alvleesklier. Onderzoekers van een Duits consortium van onderzoeksinstellingen onder leiding van het Duitse primatencentrum in Göttingen hebben echter ontdekt dat het een enzym uit longcellen in het laboratorium remt dat essentieel is voor de penetratie van de SARS-CoV-2-virussen. U bent daarom van plan om het in klinische onderzoeken te testen.

Ook het actieve ingrediënt Brilacidin van het bedrijf Innovation Pharmaceuticals is oorspronkelijk niet ontwikkeld tegen virussen. Het wordt momenteel eerder getest voor de behandeling van inflammatoire darmaandoeningen en ontsteking van het mondslijmvlies. Er wordt echter verwacht dat het de buitenste envelop van het SARS-CoV-2-virus kan aanvallen. Dit wordt momenteel onderzocht in celculturen.

Het Spaanse bedrijf PharmaMar wil zijn medicijn met plitidepsine testen in een studie tegen Covid-19 na bemoedigende laboratoriumtesten. Het medicijn, dat eigenlijk in Australië en Zuidoost-Azië is goedgekeurd voor de behandeling van multipel myeloom (een vorm van beenmergkanker), moet de virusvermenigvuldiging remmen omdat het het noodzakelijke eiwit EF1A in de aangetaste cellen blokkeert.

Pfizer wel momenteel aanvullende testen antivirale middelen in het laboratorium dat het bedrijf eerder heeft ontwikkeld voor de behandeling van andere virusziekten. Als een of meer van hen zichzelf bewijzen in laboratoriumtests, zou Pfizer hen aan de relevante toxicologische tests onderwerpen en eind 2020 beginnen met testen op mensen. MSD momenteel aan het onderzoeken welke van zijn antivirale middelen tegen SARS-CoV-2 zou effectief kunnen zijn. Novartis onderzoekt welke van haar eigen producten en welke stoffen uit haar eigen stoffenbibliotheek voor medicijnontwikkeling ook geschikt zouden kunnen zijn voor de behandeling van Covid 19-patiënten - hetzij als antiviraal middel, hetzij op een andere manier (zie hieronder).

Immuunreacties zijn fundamenteel wenselijk bij geïnfecteerde mensen; ze mogen gewoon niet zo overdreven zijn dat ze meer schade aanrichten dan hulp in de longen.
Om deze reden moeten in verschillende projecten overmatige immuunreacties bij ernstig zieke patiënten worden getemperd.

Sanofi en Regeneron testen daarom hun immuunmodulator sarilumab in een studie met getroffen Covid-19-patiënten. Deze interleukine-6-antagonist is goedgekeurd voor reuma-therapie.

Roche test zijn interleukine-6-antagonist tocilizumabmet Covid-19-patiënten met ernstige longontsteking. Het medicijn is al goedgekeurd voor de behandeling van reumatoïde artritis. Chinese artsen hebben het ook al een paar weken getest op patiënten die besmet zijn met varkens.

Chinese artsen testen ook de fingolimod immunomodulator bij patiënten. Het is ontwikkeld door Novartis voor de therapie van multiple sclerose en is ervoor goedgekeurd.

In Canada, colchicine is getest worden in een klinische proef om behandelen overmatige immuunresponsen, geleid door het Montreal Heart Institute. Het medicijn is goedgekeurd tegen jicht (en in sommige landen ook tegen pericarditis).

In bredere zin kan dat ookNatrium metaarseniet (NaAsO ₂ ) is een van de immuunmodulatoren omdat het de productie van bepaalde boodschappersubstanties van het immuunsysteem (de cytokines) remt, die intensieve immuunreacties kunnen veroorzaken. Het Zuid-Koreaanse bedrijf komifarm heeft een medicijn ontwikkeld voor tumor-gerelateerde pijn (projectnaam PAX-1-001). Het heeft nu klinische proeven aangevraagd om het medicijn op Covid-19-patiënten te testen.

Chinese onderzoekers willen een Roche-medicijn testen met de werkzame stof pirfenidon dat al is goedgekeurd voor patiënten met idiopathische longfibrose. Dit medicijn gaat littekenvorming van beschadigd longweefsel tegen.

Het Canadese bedrijf Algernon Pharmaceuticals is van plan zijn medicijn NP-120 met het actieve ingrediënt Ifenprodil te testen op geschiktheid. Ifenprodil is nu patentvrij in Japan en Zuid-Korea tegen neurologische aandoeningen. Algernon ontwikkelt al geruime tijd een medicijn tegen idiopathische longfibrose met dit actieve ingrediënt.

Het Weense biotechbedrijf Apeptico wil zijn actieve ingrediënt Solnatidetegen huidig ​​longfalen (ARSD) voor geschiktheid voor Covid-19-patiënten met ernstige longschade. Het is bedoeld om de dichtheid van membranen in het longweefsel te herstellen.

Het Amerikaanse bedrijf bioxytran ontwikkelt momenteel ook een medicijn met het actieve ingrediënt BXT-25 voor patiënten met ARDS. Verwacht wordt dat het de zuurstofopname in een beschadigde long verbetert en patiënten helpt die alleen voldoende zuurstof kunnen krijgen via een kunstmatige long. Het bedrijf wil zijn medicijn ook uitproberen met een partner voor ernstig zieke patiënten met Covid-19.

Een groeiend aantal projecten probeert ook nieuwe medicijnen tegen Covid-19 te ontwikkelen. Er zijn drie soorten projecten:

Hier zijn enkele voorbeelden van projecten uit deze gebieden:

Antilichamen voor passieve immunisatie

Een van de oude medicijnmethoden om ziekteverwekkers te bestrijden, is om patiënten te injecteren met antilichamen uit het bloedserum van mensen (of dieren) die de ziekte al hebben overleefd. Het difterie-antiserum van Emil von Behring uit 1891 had dit effect al, ook al wist niemand destijds iets van antilichamen. Een ander voorbeeld zijn de injectiespuiten voor passieve immunisatie ("passieve vaccinatie") van mensen die mogelijk met tetanus zijn geïnfecteerd omdat ze er niet tegen zijn ingeënt. Onlangs is in onderzoeken aangetoond dat verschillende antistofbevattende ebolamedicijnen zeer effectief zijn.

De meeste projecten voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen tegen SARS-CoV-2 richten zich daarom op het bloedserum van voormalige Covid 19-patiënten, het zogenaamde “herstellende serum”. De hoop is dat sommige van de antilichamen die het bevat, ervoor zorgen dat SARS-CoV-2 zich niet meer in het lichaam kan voortplanten.

Deze grondgedachte wordt gevolgd door een project van het Takeda-bedrijf: in het kader van het TAK-888 project is het doel om een ​​antilichamenmengsel te verkrijgen uit het bloedplasma van mensen die hersteld zijn van Covid-19 (of later van mensen die zijn ingeënt tegen Covid-19). Zo'n mengsel wordt genoemd anti-SARS-CoV-2 polyklonaal hyperimmuun globuline (H-IG) ; de behandeling met “passieve immunisatie”.

Andere bedrijven en onderzoeksgroepen in de wereld volgen ook dit basisidee, maar gaan nog een stap verder op het gebied van biotechnologie: ze beginnen ook met herstellend serum, maar kiezen de meest geschikte antistoffen uit en 'kopiëren' ze vervolgens met biotechnische middelen om een medicijn. Een van deze projecten wordt uitgevoerd door het Zweedse Karolinska Instituut. Een ander bedrijf, AbCellera en Lilly, heeft aangekondigd dat binnen enkele maanden de meest effectieve van meer dan 500 verkregen antilichamen zal worden gebruikt om een ​​medicijn te ontwikkelen dat op patiënten kan worden getest. Ook AstraZeneca (VK), Celltrion (Zuid-Korea) en (volgens mediaberichten) Boehringer Ingelheim en het Duitse Centrum voor Infectieonderzoek (DZIF) werken aan de ontwikkeling van een medicijn op deze manier.

Een consortium van onderzoeksinstellingen in de VS gaat nog een stap verder als onderdeel van het DARPA Pandemic Preparedness Platform. Uiteindelijk zou hun medicijn geen kopieën moeten bevatten van de meest effectieve antilichamen uit herstellend plasma zelf, maar in plaats daarvan de genen ervoor - in de vorm van mRNA. Iedereen die met dit mRNA wordt geïnjecteerd, maakt de antistoffen een tijdje zelf in zijn lichaam aan en is beschermd. Het voordeel van deze procedure: het is waarschijnlijk mogelijk om grote hoeveelheden medicijndoses sneller te produceren dan wanneer u de antilichamen biotechnologisch zou moeten produceren. Het nadeel: tot nu toe is er geen ander medicijn dat zo werkt. Het project wordt onder meer geleid door James Crowe, Vanderbilt University, Tennessee, die in 2019 de Future Insight Prize ontving van het Duitse bedrijf Merck voor zijn pionierswerk op dit gebied.

Verschillende projecten voor nieuwe geneesmiddelen variëren de benadering van "herstellend serum". Aldus Vir Biotechnology eerder antilichamen uit het bloedserum van patiënten hersteld die zijn hersteld van SARS-infectie van 2003. Het bedrijf onderzoekt nu met de Amerikaanse instituten NIH en NIAID of zij ook in staat zijn de vermenigvuldiging van SARS-CoV-2 te stoppen. Vir Biotechnology werkt samen met het Amerikaanse bedrijf Biogen en het Chinese bedrijf WuXi Biologics voor de biotechnologische productie van "kopieën" van deze antilichamen.

Wetenschappers van de Universiteit van Utrecht (Nederland) testten ook antilichamen uit het bloedserum van SARS-herstellers uit 2003. Ze vonden een antilichaam dat de proliferatie van SARS-CoV-2 in kweek kan remmen. Het moet nu verder worden getest. Regeneron wel  loopt een soortgelijk project: het bedrijf test een medicijn met de monoklonale antilichamen REGN3048 en REGN3051 in een fase I-studie met vrijwilligers. Deze antilichamen zijn ontwikkeld om het MERS-coronavirus te behandelen, dat gerelateerd is aan SARS-CoV-2. Bestaande projecten in vroege stadia voor antivirale middelen Een onderzoeksteam aan de Universiteit van Lübeck bewandelt een andere weg

Het ontwikkelt al jaren zogenaamde alfa-ketoamiden als antivirale middelen tegen corona en enterovirussen (die onder meer verantwoordelijk zijn voor mondrot). In laboratoriumtesten remmen nieuwe experimentele stoffen de vermenigvuldiging van deze virussen. Een daarvan, genaamd “13b”, is geoptimaliseerd tegen coronavirussen. Het wordt nu getest in celculturen en met dieren en, bij positieve resultaten, in studies met mensen samen met een farmaceutisch bedrijf.

Nieuwe ontwikkelingsprojecten voor geneesmiddelen

Een aantal grote farmaceutische bedrijven werken samen om nieuwe therapeutische medicijnen (zoals vaccins en diagnostica) tegen Covid-19 te ontwikkelen. In een eerste stap stellen ze hun eigen verzameling moleculen ter beschikking, waarvoor al gegevens over veiligheid en werkingsmechanisme beschikbaar zijn. Deze moeten worden getest door de faciliteit "Covid-19 Therapeutics Accelerator", die werd gelanceerd door de Gates Foundation, Wellcome en Mastercard. Voor moleculen die als veelbelovend zijn geclassificeerd, zouden proeven met dieren ook binnen twee maanden moeten beginnen. De bedrijvengroep omvat BD, bioMérieux, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Eli Lilly, Gilead, GSK, Janssen (Johnson & Johnson), MSD, Merck, Novartis, Pfizer en Sanofi.

De bedrijven streven een ander plan na: Vir Pharmaceuticals en Alnylam Pharmaceuticals. U heeft aangekondigd dat u zogenaamde siRNA-middelen gaat ontwikkelen die het virus blokkeren door ervoor te zorgen dat sommige van zijn genen niet meer werken. De benadering wordt genuitschakeling genoemd.