Het versnellen van een proces dat langzamer gaat naarmate we ouder worden, kan beschermen tegen atherosclerose, een belangrijke oorzaak van hartaanvallen en beroertes. In bevindingen die vandaag online zijn gepubliceerd in Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), hebben wetenschappers van het Albert Einstein College of Medicine onder leiding van Ana Maria Cuervo, MD, Ph.D., met succes slagadervernauwende plaque geminimaliseerd bij muizen die anders deze zouden ontwikkelen laesies. De onderzoekers deden dit door chaperonne-gemedieerde autofagie (CMA) te stimuleren, een cellulair huishoudproces dat Dr. Cuervo in 1993 ontdekte en in 2000 noemde.
"We hebben in dit onderzoek aangetoond dat we CMA nodig hebben om te beschermen tegen atherosclerose, die ernstig wordt en erger wordt als CMA afneemt - iets wat ook gebeurt als mensen ouder worden", zegt Dr. Cuervo, hoogleraar ontwikkelings- en moleculaire biologie en geneeskunde. , de Robert en Renée Belfer-leerstoel voor de studie van neurodegeneratieve ziekten, en co-directeur van het Institute for Aging Research bij Einstein. "Maar even belangrijk, we hebben bewezen dat het verhogen van de CMA-activiteit een effectieve strategie kan zijn om atherosclerose te beteugelen en de progressie ervan te stoppen."
Een indrukwekkend CMA-cv
CMA zorgt ervoor dat cellen normaal blijven functioneren door selectief de vele eiwitten die cellen bevatten af te breken. Bij CMA binden gespecialiseerde "chaperonne"-eiwitten zich aan eiwitten in het cytoplasma en leiden ze naar met enzymen gevulde cellulaire structuren, lysosomen genaamd, om te worden verteerd en gerecycled. Dr. Cuervo heeft veel van de moleculaire spelers die betrokken zijn bij CMA ontcijferd en aangetoond dat CMA, door zijn tijdige afbraak van belangrijke eiwitten, talrijke intracellulaire processen reguleert, waaronder glucose- en lipidemetabolisme, circadiaanse ritmes en DNA-herstel. Ze ontdekte ook dat verstoorde CMA ervoor zorgt dat beschadigde eiwitten zich ophopen tot toxische niveaus, wat bijdraagt aan veroudering en - wanneer de toxische opbouw plaatsvindt in zenuwcellen - tot neurodegeneratieve ziekten, waaronder de ziekte van Parkinson, Alzheimer en de ziekte van Huntington.
De prestaties van Dr. Cuervo werden erkend in 2019 toen ze werd verkozen tot lid van de National Academy of Sciences (NAS). In 1996 begon de NAS haar nieuw gekozen leden uit te nodigen om een speciaal openingsartikel in te dienen bij PNAS dat de wetenschappelijke bijdragen van het lid zou onderstrepen. Vanwege vertragingen in verband met de COVID-19-pandemie, is de paper van vandaag over de beschermende rol van CMA tegen atherosclerose de inaugurele PNAS-paper van Dr. Cuervo en voegt het toe aan haar oeuvre over het belang van CMA.
Terugvechten tegen plaque
Hart- en vaatziekten (HVZ) is 's werelds belangrijkste doodsoorzaak, met meer dan 80% van die sterfgevallen door hart- en vaatziekten als gevolg van hartaanvallen en beroertes. CVD wordt op zijn beurt meestal geassocieerd met atherosclerose: de opeenhoping van plaque (een kleverig materiaal bestaande uit vet, cholesterol, calcium en andere stoffen) in de wanden van slagaders. Ophoping van plaque verhardt en vernauwt de slagaders, waardoor ze geen zuurstofrijk bloed kunnen leveren aan de hartspier (leidend tot hartaanvallen), de hersenen (beroertes) en de rest van het lichaam.
Om de rol van CMA bij atherosclerose te onderzoeken, promootten Dr. Cuervo en collega's atherosclerose bij muizen door ze 12 weken lang een vet Westers dieet te geven en de CMA-activiteit in door plaque aangetaste aorta's van de dieren te volgen. CMA-activiteit nam aanvankelijk toe als reactie op de voedingsuitdaging; na 12 weken was de opbouw van plaque echter significant en kon vrijwel geen CMA-activiteit worden gedetecteerd in de twee soorten cellen - macrofagen en arteriële gladde spiercellen - waarvan bekend is dat ze slecht functioneren bij atherosclerose, wat leidt tot de opbouw van plaque in slagaders.
"CMA leek erg belangrijk te zijn bij het beschermen van macrofagen en gladde spiercellen - hen helpen normaal te functioneren ondanks het pro-atherosclerotische dieet - tenminste voor een tijdje, totdat hun CMA-activiteit in feite tot stilstand kwam", zei Dr. Cuervo. Ze merkte op dat het voeren van het vetrijke dieet aan muizen die totaal geen CMA-activiteit hadden, nog sterker bewijs leverde van het belang van CMA: plaques die bijna 40% groter waren dan die bij controledieren die ook op het vetrijke dieet zaten.
Van muizen en ook van mannen
De onderzoekers vonden bewijs dat zwakke CMA-activiteit ook bij mensen correleert met atherosclerose. Sommige patiënten die een beroerte hebben gehad, ondergaan een chirurgische ingreep, bekend als halsslagader-endarteriëctomie, waarbij door plaque aangetaste segmenten van hun halsslagaders worden verwijderd om het risico op een tweede beroerte te verminderen. Dr. Cuervo en haar collega's analyseerden CMA-activiteit in halsslagadersegmenten van 62 patiënten met een eerste beroerte die drie jaar na hun operatie werden gevolgd.
"De patiënten met hogere CMA-niveaus na hun eerste beroerte kregen nooit een tweede, terwijl tweede beroertes voorkwamen bij bijna alle patiënten met lage CMA-activiteit", zei Dr. Cuervo. "Dit suggereert dat uw CMA-activiteitsniveau na endarteriëctomie zou kunnen helpen bij het voorspellen van uw risico op een tweede beroerte en bij het begeleiden van de behandeling, vooral voor mensen met een lage CMA."
CMA verhogen, atherosclerose uitschakelen
De studie is de eerste die aantoont dat het opduiken van CMA een effectieve manier kan zijn om te voorkomen dat atherosclerose ernstig wordt of verergert. De onderzoekers 'upreguleerden' CMA genetisch bij muizen die een pro-atherosclerotisch, vetrijk westers dieet kregen en vergeleken ze later met controlemuizen die 12 weken lang hetzelfde dieet kregen. De CMA-versterkte muizen hadden sterk verbeterde bloedlipidenprofielen, met duidelijk verlaagde cholesterolniveaus in vergelijking met de controlemuizen. Plaquelaesies die zich vormden in de genetisch veranderde muizen waren significant kleiner en milder in ernst vergeleken met plaques bij controlemuizen. Gelukkig hebben mensen geen genetische verandering nodig om van deze bevinding te profiteren.
"Mijn collega's en ik hebben geneesmiddelverbindingen ontwikkeld die veelbelovend zijn gebleken voor het veilig en effectief verhogen van de CMA-activiteit in de meeste muisweefsels en in van mensen afgeleide cellen", zei Dr. Cuervo. Einstein heeft intellectueel eigendom ingediend op deze onderliggende technologie.
Het PNAS-artikel is getiteld "Beschermende rol van chaperonne-gemedieerde autofagie tegen atherosclerose." Andere Einstein-auteurs waren Julio Madrigal-Matute, Ph.D., Dario F. Riascos-Bernal, Antonio Diaz, MD, Ph.D., Inmaculada Tasset, Ph.D., Adrian Martin-Segura, Ph.D., Susmita Kaushik, Ph.D., Simoni Tiano, MD, Matthieu Bourdenx, Ph.D., Gregory J. Krause, MS, Nicholas Sibinga, MD, Fernando Macian, MD, Ph.D., en Rajat Singh, MD De andere krant co-corresponderende auteur is Judith C. Sluimer, Ph.D., van het Maastricht Universitair Medisch Centrum in Nederland en de Universiteit van Edinburgh in het Verenigd Koninkrijk.
WAT U UIT DIT ARTIKEL MOET NEMEN:
- Cuervo, professor of developmental and molecular biology and of medicine, the Robert and Renée Belfer Chair for the Study of Neurodegenerative Diseases, and co-director of the Institute for Aging Research at Einstein.
- After 12 weeks, however, plaque buildup was significant, and virtually no CMA activity could be detected in the two types of cells—macrophages and arterial smooth muscle cells—that are known to malfunction in atherosclerosis, leading to the buildup of plaque within arteries.
- Cuervo and colleagues promoted atherosclerosis in mice by feeding them a fatty Western diet for 12 weeks and monitoring CMA activity in plaque-affected aortas of the animals.
