Nieuwe onderzoeksresultaten van gentherapie voor ernstige hemofilie A

BioMarin Pharmaceutical Inc. heeft vandaag de publicatie aangekondigd van de resultaten van de Fase 3 GENEr8-1 studie van valoctocogene roxaparvovec, een experimentele gentherapie voor de behandeling van volwassenen met ernstige hemofilie A, in de New England Journal of Medicine (NEJM). Het artikel getiteld "Valoctocogene Roxaparvovec-gentherapie voor hemofilie A", rapporteert een jaar of langer follow-upgegevens van het onderzoek en er wordt naar verwezen in een redactioneel artikel gepubliceerd in hetzelfde nummer van het tijdschrift, waarin het potentiële voordeel van nulbloedingen wordt erkend en het vermijden van het gebruik van profylactische therapie.  

Het oorspronkelijke onderzoeksartikel meldt dat na een enkelvoudige infusie van valoctocogene roxaparvovec deelnemers aanzienlijk lagere bloedingspercentages op jaarbasis, verminderd factor VIII-gebruik en verhoogde factor VIII-activiteit ervoeren dan in het jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. In de vooraf gespecificeerde rollover-populatie bestaande uit 112 deelnemers die deelnamen aan een prospectief niet-interventioneel onderzoek, namen het gemiddelde gebruik van factor VIII-concentraat op jaarbasis en de gemiddelde behandelde bloedingspercentages na week 4 af met respectievelijk 99% en 84% (beide P<0.001) . In totaal hadden 121/134 (90%) deelnemers ofwel geen behandelde bloedingen of minder behandelde bloedingen na infusie, in vergelijking met profylaxe met factor VIII, zoals gedocumenteerd in het niet-interventionele onderzoek. In week 49-52 had 88% van de deelnemers een mediane factor VIII-activiteit van 5 IE/dL of hoger, gemeten met behulp van de chromogene substraat (CS) test. 

"Doorbraakbloedingen vertegenwoordigen een hoge last van ziektebeheer en een onvervulde medische behoefte voor veel mensen. Ik ben bemoedigd dat tijdens het eerste jaar van de behandeling 90% van de deelnemers aan de studie ofwel nul behandelde bloedingen of minder behandelde bloedingen had na de infusie dan bij profylaxe met factor VIII," zei Margareth C. Ozelo, MD, PhD, directeur, Hemocentro UNICAMP, University of Campinas en hoofdonderzoeker van de GENEr8-1-studie. "Deze resultaten weerspiegelen het potentieel voor aanhoudende controle van hemostatische bloedingen met deze gentherapie voor hemofilie A."

"We zijn er trots op pioniers te zijn in de studie van gentherapie voor ernstige hemofilie A en om individuele patiëntgegevens te delen die een vollediger begrip van de volledige dataset van dit potentieel transformerende geneesmiddel mogelijk maken", aldus Hank Fuchs, MD, President van Worldwide Onderzoek en ontwikkeling bij BioMarin. "Valoctocogene roxaparvovec is langer bestudeerd dan enige andere gentherapie voor hemofilie A, en jaar na jaar blijven we onze kennis vergroten over hoe deze onderzoekstherapie mogelijk het leven van mensen met hemofilie A ten goede kan komen. We zijn de deelnemers aan de studie dankbaar en onderzoekers voor hun essentiële rol in dit ontwikkelingsprogramma, waaronder GENEr8-1, de grootste gentherapie-studie in hemofilie A.”

Valoctocogene Roxaparvovec Veiligheid

Dit is de meest actuele veiligheidsinformatie uit een tweejarige analyse van de fase 3 GENEr8-1-studie en dekt de algehele veiligheid van valoctocogene roxaparvovec. De in de NEJM-publicatie opgenomen veiligheid is gebaseerd op een eenjarige analyse. Alle deelnemers aan de fase 3-studie kregen een enkele dosis van 6e13 vg/kg. Geen van de deelnemers ontwikkelde remmers tegen factor VIII, maligniteit of trombo-embolische voorvallen. Tijdens het tweede jaar kwamen er geen nieuwe veiligheidssignalen naar voren en werden er geen behandelingsgerelateerde ernstige bijwerkingen (SAE) gemeld. De meeste patiënten waren in jaar één gestopt met het gebruik van corticosteroïden (CS) en er waren geen CS-gerelateerde SAE's bij de overige patiënten die in jaar twee afbouwden van CS. Over het algemeen traden de meest voorkomende bijwerkingen (AE) geassocieerd met valoctocogene roxaparvovec vroeg op en omvatten voorbijgaande infusiegerelateerde reacties en lichte tot matige stijging van leverenzymen zonder langdurige klinische gevolgen. Verhoging van alanine-aminotransferase (ALT) (119 deelnemers, 89%), een laboratoriumtest van de leverfunctie, bleef de meest voorkomende AE. Andere vaak voorkomende bijwerkingen waren hoofdpijn (55 deelnemers, 41%), artralgie (53 deelnemers, 40%), misselijkheid (51 deelnemers, 38%), verhoging van aspartaataminotransferase (AST) (47 deelnemers, 35%) en vermoeidheid (40 deelnemers, 30%). In een fase 1/2-onderzoek werd een SAE van een speekselkliermassa vastgesteld bij één studiedeelnemer, die meer dan vijf jaar geleden werd behandeld, en waarvan door de onderzoeker werd gemeld dat deze niet gerelateerd was aan valoctocogene roxaparvovec. De relevante gezondheidsautoriteiten werden eind 2021 op de hoogte gebracht en alle onderzoeken lopen ongewijzigd door. De onafhankelijke Data Monitoring Commissie (DMC) heeft de zaak verder onderzocht. Er wordt een genomische analyse uitgevoerd zoals vooraf gespecificeerd in het protocol van de klinische proef. 

GENEr8-1 Studiebeschrijving

De wereldwijde fase 3 GENEr8-1-studie is een eenarmige, open-label studie die de werkzaamheid en veiligheid van valoctocogene roxaparvovec evalueert bij mensen met ernstige hemofilie A (FVIII ≤ 1 IE/dL) die continu waren behandeld met profylactische exogene factor VIII minimaal een jaar voorafgaand aan de inschrijving. Het primaire werkzaamheidseindpunt was verandering ten opzichte van baseline in factor VIII-activiteit (CS-assay) in weken 49-52 na infusie. Secundaire eindpunten voor de werkzaamheid waren verandering ten opzichte van baseline in het gebruik van factor VIII-concentraat op jaarbasis en het aantal bloedingsepisodes op jaarbasis na week 4. De veiligheid werd beoordeeld door registratie van bijwerkingen, laboratoriumtests en lichamelijk onderzoek. In totaal ontvingen in totaal 134 deelnemers één valoctocogene roxaparvovec-infusie met een dosis van 6e13 vg/kg, en alle deelnemers hadden minimaal 12 maanden follow-up op het moment van de data-cut. De eerste 22 deelnemers werden direct opgenomen in de fase 3-studie, van wie er 17 hiv-negatief waren en ten minste 2 jaar voorafgaand aan de data-cut-datum een ​​dosis kregen. De overige 112 deelnemers (rollover-populatie) voltooiden ten minste zes maanden in een afzonderlijk niet-interventioneel onderzoek om prospectief bloedingsepisodes, factor VIII-gebruik en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven te beoordelen, terwijl ze profylaxe met factor VIII kregen voorafgaand aan het omrollen en het ontvangen van een enkele infusie van valoctocogene roxaparvovec in het GENEr8-1-onderzoek.