Nieuwe informatie over hoe overspraak tussen pancreascellen een zeldzame vorm van diabetes kan veroorzaken

Geschreven door editor

Mutante spijsverteringsenzymen aggregeren in nabijgelegen insulineproducerende bètacellen, waardoor een erfelijke aandoening ontstaat die licht kan werpen op andere ziekten van de pancreas.

Print Friendly, PDF & Email

In de pancreas zijn insulineproducerende bètacellen geclusterd met andere hormoonproducerende endocriene cellen en omgeven door exocriene pancreascellen die spijsverteringsenzymen afscheiden. Onderzoekers van het Joslin Diabetes Center hebben nu aangetoond hoe een vorm van de zeldzame erfelijke ziekte die bekend staat als ouderdomsdiabetes bij jonge mensen (MODY) wordt aangedreven door gemuteerde spijsverteringsenzymen die worden gegenereerd in exocriene cellen van de pancreas die vervolgens worden opgenomen door naburige insuline-afscheidende bètacellen.

Deze bevinding kan helpen bij het begrijpen van andere ziekten van de pancreas, waaronder type 1 of type 2 diabetes, waarbij abnormale moleculaire overspraak tussen deze twee groepen cellen een schadelijke rol kan spelen, zei Joslin senior onderzoeker Rohit N. Kulkarni, MD, PhD, Co-Section Hoofd van Joslin's Islet and Regenerative Biology Section en professor in de geneeskunde aan de Harvard Medical School.

De meeste versies van MODY worden veroorzaakt door een enkele mutatie in genen die eiwitten in de bètacellen tot expressie brengen. Maar in een vorm van MODY, MODY8 genaamd, is bekend dat een gemuteerd gen in nabijgelegen exocriene cellen dit schadelijke proces op gang brengt, zei Kulkarni, corresponderend auteur van een Nature Metabolism-paper waarin het werk wordt gepresenteerd. Wetenschappers in zijn laboratorium ontdekten dat in MODY8 spijsverteringsenzymen die door dit gemuteerde gen worden gegenereerd, in de bètacellen aggregeren en hun gezondheid en insuline-afgevende functie aantasten.

"Terwijl de endocriene en exocriene pancreas twee afzonderlijke delen vormen met verschillende functies, bepaalt hun nauwe anatomische relatie hun lot", zegt Sevim Kahraman, PhD, een postdoctoraal onderzoeker in het Kulkarni-lab en hoofdauteur van het artikel. "De pathologische aandoening die zich in het ene deel ontwikkelt, schaadt het andere."

"Hoewel MODY8 een zeer zeldzame ziekte is, kan het licht werpen op algemene mechanismen die betrokken zijn bij de ontwikkeling van diabetes", zegt Anders Molven, PhD, een bijdragende auteur en professor aan de Universiteit van Bergen in Noorwegen. “Onze bevindingen laten zien hoe een ziekteproces dat in de exocriene pancreas begint, uiteindelijk de insulineproducerende bètacellen kan beïnvloeden. We denken dat een dergelijke negatieve exocriene-endocriene overspraak bijzonder relevant kan zijn voor het begrijpen van sommige gevallen van type 1 diabetes."

Kulkarni legde uit dat het gemuteerde CEL (carboxylester lipase) gen in MODY8 ook wordt beschouwd als een risicogen voor type 1 diabetes. Dat roept de vraag op of sommige gevallen van type 1 diabetes ook deze geaggregeerde mutante eiwitten in bètacellen bevatten, zei hij.

De studie begon met het modificeren van een menselijke exocriene (acinaire) cellijn om het mutante CEL-eiwit tot expressie te brengen. Wanneer bètacellen werden gebaad in oplossing van ofwel gemuteerde of normale exocriene cellen, namen de bètacellen zowel de gemuteerde als de normale eiwitten op, waardoor grotere aantallen van de gemuteerde eiwitten binnenkwamen. De normale eiwitten werden afgebroken door reguliere processen in de bètacellen en verdwenen in de loop van enkele uren, maar de mutante eiwitten deden dat niet, maar vormden in plaats daarvan eiwitaggregaten.

Dus hoe beïnvloedden deze aggregaten de functie en gezondheid van de bètacellen? In een reeks experimenten bewezen Kahraman en haar collega's dat de cellen niet zo goed insuline afscheiden op verzoek, langzamer prolifereerden en kwetsbaarder waren voor de dood.

Ze bevestigde deze bevindingen uit cellijnen met experimenten in cellen van menselijke donoren. Vervolgens transplanteerde ze menselijke exocriene cellen (die opnieuw het gemuteerde of het normale spijsverteringsenzym tot expressie brachten) samen met menselijke bètacellen in een muismodel dat was ontworpen om menselijke cellen te accepteren. "Zelfs in dat scenario zou ze kunnen aantonen dat het gemuteerde eiwit weer meer wordt opgenomen door de bètacel in vergelijking met het normale eiwit, en het vormt onoplosbare aggregaten", zei Kulkarni.

Bovendien, bij het onderzoeken van pancreas van mensen met MODY8 die stierven door andere oorzaken, zagen de onderzoekers dat de bètacellen het gemuteerde eiwit bevatten. "Bij gezonde donoren vonden we zelfs het normale eiwit niet in de bètacel", zei hij.

"Dit MODY8-verhaal begon oorspronkelijk met de klinische observatie van patiënten met diabetes die ook spijsverteringsproblemen hadden, wat leidde tot het vinden van een gemeenschappelijke genetische noemer", zegt Helge Raeder, MD, co-auteur en professor aan de Universiteit van Bergen. “In de huidige studie sluiten we de cirkel door deze klinische bevindingen mechanisch te koppelen. In tegenstelling tot onze verwachtingen, werd een spijsverteringsenzym dat normaal bestemd is voor de darm, misleid om het eilandje van de pancreas in de zieke toestand binnen te gaan, waardoor uiteindelijk de insulinesecretie in gevaar komt."

Tegenwoordig worden mensen met MODY8 behandeld met insuline of orale diabetesmedicijnen. Kulkarni en zijn collega's zullen zoeken naar manieren om meer op maat gemaakte en gepersonaliseerde therapieën te ontwerpen. “Kunnen we bijvoorbeeld deze eiwitaggregaten oplossen, of hun aggregatie in de bètacel beperken?” hij zei. "We kunnen aanwijzingen nemen van wat is geleerd in andere ziekten zoals de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson die een vergelijkbaar aggregatiemechanisme in de cellen hebben."

Print Friendly, PDF & Email

Over de auteur

editor

Hoofdredacteur van eTurboNew is Linda Hohnholz. Ze is gevestigd in het hoofdkantoor van eTN in Honolulu, Hawaii.

Laat een bericht achter