Nieuwe eerstelijnstherapie voor HRR-gen-gemuteerde gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker

De Janssen Pharmaceutical Companies van Johnson & Johnson hebben vandaag de eerste resultaten bekendgemaakt van de fase 3 MAGNITUDE-studie ter evaluatie van het experimentele gebruik van niraparib, een selectieve poly-ADP-ribose-polymerase (PARP)-remmer, in combinatie met abirateronacetaat plus prednison bij patiënten met gemetastaseerde castratie- resistente prostaatkanker (mCRPC) met of zonder specifieke homologe recombinatie reparatie (HRR) genveranderingen. Bij de definitieve analyse voor radiografische progressievrije overleving (rPFS) liet de behandelingscombinatie van niraparib en abirateronacetaat plus prednison een statistisch significante verbetering zien bij patiënten met HRR-genveranderingen. De resultaten zullen worden gepresenteerd in een laat-brekende mondelinge presentatie (Abstract #12; Oral Abstract Session A) op het American Society of Clinical Oncology's Genitourinary (ASCO GU) Cancers Symposium, dat plaatsvindt in San Francisco en virtueel van 17-19 februari 2022 .

MAGNITUDE (NCT03748641) is een fase 3, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicenter studie die de veiligheid en werkzaamheid evalueert van de combinatie van niraparib en abirateronacetaat plus prednison als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met mCRPC. Het MAGNITUDE-onderzoek is opzettelijk opgezet met twee onafhankelijke cohorten om het behandelingseffect te beoordelen bij patiënten met en zonder HRR-genveranderingen (inclusief ATM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, HDAC2, PALB2-veranderingen) versus de standaardzorg. Het cohort van patiënten met prospectief geïdentificeerde HRR-genveranderingen nam 423 patiënten op, waarbij patiënten werden gerandomiseerd naar de combinatie van niraparib en abirateronacetaat plus prednison (combinatie-arm [n=212]) of placebo en abirateronacetaat plus prednison (controle-arm [n =211]). Na 18.6 maanden mediane follow-up vertoonden patiënten in de combinatie-arm van het cohort met HRR-genveranderingen een significante verbetering in rPFS, met een vermindering van het risico op progressie of overlijden van 27 procent (hazard ratio [HR] 0.73; p = 0.022). Deze verbetering was het meest uitgesproken bij patiënten met BRCA1/2-genveranderingen, waar een risicoreductie van 47 procent werd waargenomen voor rPFS (HR 0.53; p=0.001), zoals geanalyseerd door geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling (BICR). Er werd een consistente maar grotere verbetering waargenomen in door de onderzoeker beoordeelde rPFS, die een algehele risicoreductie van 36 procent liet zien bij patiënten met HRR-genveranderingen (HR: 0.64; p=0.002) en een risicoreductie van 50 procent bij patiënten met het BRCA1/2-gen veranderingen (HR: 0.50; p=0.0006).

Het cohort zonder HRR-genveranderingen (n=233) voldeed in augustus 2020 aan de vooraf gedefinieerde futiliteitscriteria en liet geen voordeel zien van de behandelingscombinatie (HR>1) in de HRR-biomarker-negatieve populatie. Inschrijving in dit cohort werd stopgezet op het moment van nutteloosheid op aanbeveling van de Independent Data Monitoring Committee. Onderzoekers en patiënten werden gedeblindeerd en kregen de mogelijkheid om de behandeling met niraparib en abirateronacetaat plus prednison voort te zetten of alleen abirateronacetaat plus prednison te krijgen, naar goeddunken van de onderzoeksonderzoeker.

Bij patiënten met HRR-genveranderingen werden ook klinisch relevante verbeteringen in de uitkomsten gezien bij deze eerste tussentijdse analyse voor secundaire eindpunten, waaronder tijd tot aanvang van cytotoxische chemotherapie, tijd tot symptomatische progressie en tijd tot PSA-progressie. Bovendien werd het objectieve responspercentage verbeterd door de combinatie van niraparib en abirateronacetaat plus prednison. De gegevens over de algehele overleving waren bij deze tussentijdse analyse nog onvolwassen en de follow-up zal voor alle secundaire eindpunten worden voortgezet.

Het waargenomen veiligheidsprofiel van de combinatie van niraparib en abirateronacetaat plus prednison was consistent met het bekende veiligheidsprofiel van elk middel. Van de patiënten met HRR-genveranderingen ondervond 67 procent graad 3 bijwerkingen (AE's) en 46.4 procent ondervond graad 4 AE's, grotendeels veroorzaakt door bloedarmoede en vermoeidheid. Het percentage stopzettingen voor de combinatie-arm en de controle-arm was respectievelijk 10.8 procent en 4.7 procent. De combinatie van niraparib en abirateronacetaat plus prednison handhaafde ook de algehele kwaliteit van leven in vergelijking met placebo en abirateronacetaat plus prednison, zoals gemeten op de Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P) schaal.

Patiënten met HRR-genveranderingen, zoals BRCA1/2, lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van prostaatkanker, en BRCA-gerelateerde prostaatkanker is meestal agressief. De overleving op lange termijn is laag voor patiënten met mCRPC en degenen met HRR-genveranderingen hebben een slechtere prognose, waardoor er een aanzienlijke onvervulde medische behoefte is aan nieuwe therapieën bij deze ziekte.