Nieuwe aanpak om ernstige bijwerkingen van immuuntherapieën tegen kanker te voorkomen

Geschreven door editor

Experts van Cincinnati Children's rapporteren bij muizen dat een behandeling met antilichamen de overleving kan verbeteren wanneer een bepaald type 'cytokinestorm' toeslaat.

Print Friendly, PDF & Email

Of het nu kinderen zijn die omgaan met zeldzame auto-immuunziekten of kankerpatiënten die op zoek zijn naar veelbelovende nieuwe immuuntherapieën, meer mensen leren over een vaak dodelijke vorm van overreactie van het immuunsysteem, een 'cytokinestorm' genaamd.              

Clinici en wetenschappers die al heel lang op de hoogte zijn van cytokinestormen, weten ook dat veel factoren een rol kunnen spelen bij het veroorzaken ervan, en dat slechts een paar behandelingen ze kunnen vertragen. Nu meldt een team van Cincinnati Children's succes in een vroeg stadium bij het temmen van sommige cytokinestormen door signalen te verstoren die afkomstig zijn van geactiveerde T-cellen in ons immuunsysteem. 

Gedetailleerde bevindingen werden op 21 januari 2022 gepubliceerd in Science Immunology. De studie heeft drie hoofdauteurs: Margaret McDaniel, Aakanksha Jain en Amanpreet Singh Chawla, PhD, allemaal voorheen bij Cincinnati Children's. De senior corresponderende auteur was Chandrashekhar Pasare, DVM, PhD, professor, afdeling Immunobiologie en co-directeur van het Centrum voor Inflammatie en Tolerantie bij Cincinnati Children's.

"Deze ontdekking is belangrijk omdat we bij muizen hebben aangetoond dat de systemische ontstekingsroutes die betrokken zijn bij dit type T-cel-aangedreven cytokinestorm kunnen worden verzacht", zegt Pasare. "Er zal meer werk nodig zijn om te bevestigen dat de aanpak die we bij muizen hebben gebruikt, ook veilig en effectief kan zijn voor mensen. Maar nu hebben we een duidelijk doel om na te streven."

Wat is een cytokinestorm?

Cytokinen zijn kleine eiwitten die door vrijwel elk type cel worden uitgescheiden. Tientallen bekende cytokinen voeren een reeks vitale, normale functies uit. In het immuunsysteem helpen cytokinen om T-cellen en andere immuuncellen te leiden om binnendringende virussen en bacteriën aan te vallen en op te ruimen, en om kanker te bestrijden.

Maar soms is een cytokine-storm het gevolg van te veel T-cellen in de strijd. Het resultaat kan een overmatige ontsteking zijn die extreme, zelfs dodelijke schade aan gezonde weefsels kan veroorzaken.

Het nieuwe onderzoek werpt licht op het signaleringsproces op moleculair niveau. Het team meldt dat er ten minste twee onafhankelijke routes bestaan ​​die ontstekingen in het lichaam veroorzaken. Hoewel er een bekend en vastgesteld pad van ontsteking is om te reageren op indringers van buitenaf, beschrijft dit werk een minder begrepen pad dat 'steriele' of niet-infectiegerelateerde immuunactiviteit aanstuurt.

Hoopvol nieuws voor de kankerzorg

Twee van de meest opwindende ontwikkelingen in de kankerzorg van de afgelopen jaren zijn de ontwikkeling van checkpointremmers en chimere antigeenreceptor T-celtherapie (CAR-T). Deze vormen van behandeling helpen T-cellen kankercellen op te sporen en te vernietigen die voorheen de natuurlijke afweer van het lichaam ontweken.

Verschillende geneesmiddelen op basis van CAR-T-technologie zijn goedgekeurd voor de behandeling van octrooien tegen diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), folliculair lymfoom, mantelcellymfoom, multipel myeloom en B-cel acute lymfatische leukemie (ALL). In de tussentijd. een aantal checkpointremmers helpen mensen met longkanker, borstkanker en verschillende andere maligniteiten. Deze behandelingen omvatten atezolizumab (Tecentriq), avelumab (Bavencio), cemiplimab (Libtayo), dostarlimab (Jemperli), durvalumab (Imfinzi), ipilimumab (Yervoy), nivolumab (Opdivo) en pembrolizumab (Keytruda).

Bij sommige patiënten kunnen deze behandelingen er echter voor zorgen dat zwermen malafide T-cellen zowel gezonde weefsels als kanker aanvallen. In een reeks muis- en laboratoriumexperimenten rapporteert het onderzoeksteam van Cincinnati Children's het opsporen van de bron van ontsteking als gevolg van dit T-cel-wangedrag en demonstreert het een manier om dit te voorkomen.

"We hebben een kritisch signaleringsknooppunt geïdentificeerd dat door effector-geheugen-T-cellen (TEM) wordt gebruikt om een ​​breed pro-inflammatoir programma in het aangeboren immuunsysteem te mobiliseren", zegt Pasare. "We ontdekten dat cytokinetoxiciteit en auto-immuunpathologie volledig kunnen worden gered in meerdere modellen van door T-cellen aangedreven ontstekingen door deze signalen te verstoren, hetzij door middel van genbewerking of met verbindingen met kleine moleculen."

Zonder behandeling stierf 100 procent van de muizen die werden geïnduceerd om een ​​cytokinestorm te ervaren, zoals die veroorzaakt door CAR-T-therapie, binnen vijf dagen. Maar 80 procent van de muizen die werden behandeld met antilichamen om signalen van geactiveerde T-cellen te blokkeren, overleefde ten minste zeven dagen.

Ontdekking niet van toepassing op COVID-19

Veel mensen met ernstige infecties door het SARS-CoV-2-virus hebben ook last gehad van cytokinestormen. Er zijn echter cruciale verschillen tussen systemische ontsteking veroorzaakt door een virale infectie en deze "steriele" vorm van op hol geslagen ontsteking veroorzaakt door geactiveerde T-cellen.

"We hebben een cluster van genen geïdentificeerd die op unieke wijze worden geïnduceerd door TEM-cellen die niet betrokken zijn bij virale of bacteriële infectiereacties", zegt Pasare. "Dit betekent een uiteenlopende evolutie van deze twee mechanismen van aangeboren activering."

Volgende stappen

In theorie zou aan kankerpatiënten een antilichaambehandeling kunnen worden gegeven die vergelijkbaar is met die welke werd gebruikt in de muizenstudies voordat ze CAR-T-therapie krijgen. Maar er is meer onderzoek nodig om te bepalen of een dergelijke benadering veilig genoeg is om te testen in klinische proeven bij mensen.

Naast het toegankelijk maken van een veelbelovende vorm van kankerzorg voor meer mensen, kan het beheersen van deze steriele ontstekingsroute nuttig zijn voor kinderen geboren met een van de drie zeer zeldzame auto-immuunziekten, waaronder het IPEX-syndroom, dat wordt veroorzaakt door een mutatie in het FOXP3-gen; CHAI-ziekte, die het gevolg is van storingen van het CTLA-4-gen; en LATIAE-ziekte, veroorzaakt door mutaties in het LRBA-gen. 

Print Friendly, PDF & Email

Over de auteur

editor

Hoofdredacteur van eTurboNew is Linda Hohnholz. Ze is gevestigd in het hoofdkantoor van eTN in Honolulu, Hawaii.

Laat een bericht achter