Klik hier als dit uw persbericht is!

Nieuwe link ontdekt tussen Alzheimer en immuunceldisfuncties

Geschreven door editor

Het bestuderen van de complexe oorzaken van de ziekte van Alzheimer, en hoe deze aandoening te behandelen en te voorkomen, is als het oplossen van een puzzel van vele stukjes, waarbij wetenschappers elk een klein onderdeel aanpakken, niet wetend hoe het in het grotere geheel zou kunnen passen. Nu hebben onderzoekers van Gladstone Institutes vastgesteld hoe een handvol voorheen niet-verbonden puzzelsecties in elkaar passen.

Print Friendly, PDF & Email

In een studie gepubliceerd in het tijdschrift iScience, toont het team aan dat subtiele epileptische activiteit abnormale hersenontsteking stimuleert in muismodellen die belangrijke aspecten van de ziekte van Alzheimer simuleren. De wetenschappers laten zien dat meerdere bekende spelers in de ziekte van Alzheimer passen in deze intrigerende link tussen het zenuwstelsel en het immuunsysteem, inclusief het eiwit tau, dat vaak verkeerd wordt gevouwen en geaggregeerd in zieke hersenen, en TREM2, een genetische risicofactor voor de ziekte.

"Onze bevindingen suggereren manieren om aan Alzheimer gerelateerde afwijkingen in zowel hersennetwerken als immuunfuncties te voorkomen en om te keren", zegt Lennart Mucke, MD, directeur van het Gladstone Institute of Neurological Disease en een senior auteur van de nieuwe studie. "Deze interventies kunnen de ziektesymptomen verminderen en kunnen zelfs helpen het verloop van de ziekte te veranderen."

Epileptische activiteit en hersenontsteking verbinden

Wetenschappers weten al een tijdje dat de ziekte van Alzheimer wordt geassocieerd met chronische ontstekingen in de hersenen. Een aanjager van deze ontsteking lijkt de accumulatie van amyloïde-eiwitten te zijn in de vorm van "plaques", een neuropathologisch kenmerk van de ziekte.

In de nieuwe studie identificeerden de onderzoekers niet-convulsieve epileptische activiteit als een andere kritische oorzaak van chronische hersenontsteking in een Alzheimer-gerelateerd muismodel. Dit subtiele type epileptische activiteit komt ook voor bij een aanzienlijk deel van de mensen met de ziekte van Alzheimer en kan een voorspeller zijn van een snellere cognitieve achteruitgang bij de patiënten.

"Een manier waarop deze subklinische epileptische activiteit cognitieve achteruitgang kan versnellen, is door hersenontsteking te bevorderen", zegt Melanie Das, PhD, een wetenschapper in de groep van Mucke en hoofdauteur van het artikel. "We waren verheugd om twee therapeutische interventies te vinden die zowel epileptische activiteit als hersenontsteking onderdrukten."

In het muismodel voorkwamen de wetenschappers beide afwijkingen door genetische manipulatie te gebruiken om het eiwit tau te elimineren, dat neuronale hyperexcitatie bevordert (het afvuren van te veel neuronen tegelijk). Ze waren ook in staat om veranderingen in het neurale netwerk en de immuuncellen, althans gedeeltelijk, ongedaan te maken door muizen te behandelen met het anti-epilepticum levetiracetam.

Een recent klinisch onderzoek met levetiracetam dat voortkwam uit het eerdere werk van Mucke, onthulde cognitieve voordelen bij patiënten met de ziekte van Alzheimer en subklinische epileptische activiteit, en tau-verlagende therapieën zijn in ontwikkeling, ook voortbouwend op onderzoek in het laboratorium van Mucke. De nieuwe studie bevestigt opnieuw hoe veelbelovend deze behandelingen kunnen zijn voor mensen in de vroege stadia van de ziekte van Alzheimer.

Nieuwe functie van een impactvol Alzheimer-risicogen

Ontsteking is niet allemaal hetzelfde; het kan ziekte veroorzaken, zoals het geval is bij aandoeningen zoals reumatoïde artritis, of het kan het lichaam helpen genezen, bijvoorbeeld na een snijwond.

"Het is belangrijk om te onderscheiden of de ziekte van Alzheimer te veel ernstige ontstekingen veroorzaakt, of een goede ontsteking uitblijft, of beide", zegt Mucke, die ook de Joseph B. Martin Distinguished Professor of Neuroscience en professor neurologie aan de UC San Francisco is. "Kijken naar de activering van ontstekingscellen in de hersenen vertelt je niet meteen of de activering goed of slecht is, dus besloten we om verder te onderzoeken."

Mucke en zijn collega's ontdekten dat, toen ze de epileptische activiteit in de hersenen van muizen verminderden, een van de meest getroffen ontstekingsfactoren TREM2 was, dat wordt geproduceerd door microglia, de in de hersenen aanwezige immuuncellen. Mensen met genetische varianten van TREM2 hebben twee tot vier keer meer kans om de ziekte van Alzheimer te ontwikkelen dan mensen met normale TREM2, maar wetenschappers proberen nog steeds de precieze rol te ontcijferen die dit molecuul speelt bij gezondheid en ziekte.

De wetenschappers toonden eerst aan dat TREM2 verhoogd was in hersenen van muizen met amyloïde plaques, maar verminderd na onderdrukking van hun epileptische activiteit. Om erachter te komen waarom, onderzochten ze of TREM2 de gevoeligheid van muizen beïnvloedt voor lage doses van een medicijn dat epileptische activiteit kan veroorzaken. Muizen met verlaagde TREM2-niveaus vertoonden meer epileptische activiteit als reactie op dit medicijn dan muizen met normale TREM2-niveaus, wat suggereert dat TREM2 microglia helpt om abnormale neuronale activiteiten te onderdrukken.

"Deze rol van TREM2 was vrij onverwacht en suggereert dat verhoogde niveaus van TREM2 in de hersenen een gunstig doel zouden kunnen hebben", zegt Das. “TREM2 is voornamelijk bestudeerd in relatie tot pathologische kenmerken van de ziekte van Alzheimer, zoals plaques en knopen. Hier ontdekten we dat dit molecuul ook een rol speelt bij het reguleren van neurale netwerkfuncties."

"De genetische varianten van TREM2 die het risico op de ziekte van Alzheimer verhogen, lijken de functie ervan te verminderen", voegt Mucke toe. "Als TREM2 niet goed werkt, kan het voor immuuncellen moeilijker zijn om neuronale hyperexcitabiliteit te onderdrukken, wat op zijn beurt kan bijdragen aan de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer en de cognitieve achteruitgang kan versnellen."

Verschillende farmaceutische bedrijven ontwikkelen antilichamen en andere verbindingen om de functie van TREM2 te versterken, voornamelijk om de verwijdering van amyloïde plaques te verbeteren. Volgens Mucke kunnen dergelijke behandelingen ook helpen bij het onderdrukken van abnormale netwerkactiviteit bij de ziekte van Alzheimer en aanverwante aandoeningen.

Print Friendly, PDF & Email

Over de auteur

editor

Hoofdredacteur is Linda Hohnholz.

Laat een bericht achter